颠覆蛋白设计，生物界的ChatGPT要来了？
▎药明康德内容团队编辑
ChatGPT背后的大型语言模型利用对海量人类语言数据的分析，学习人类语言的语法和其它特征。在这项研究中，研究人员同样使用了深度学习语言模型，与ChatGPT不同的是，他们给这款名为ProGen的模型输入的不是人类的语言和文字，而是约2.8亿个蛋白质序列，它们来自近两万个蛋白家族，并且包括描述蛋白特征的信息。从中，ProGen学习到了蛋白中氨基酸排序的规律，以及它们与蛋白结构和功能的关系。研究人员表示，这就像是在学习蛋白结构和生物学的“语言”。
研究人员在这一研究中让ProGen生成能够杀死细菌的溶菌酶。从AI模型生成的上百万个蛋白序列中，他们基于人工蛋白与自然蛋白的相似程度，以及AI蛋白模拟自然氨基酸排列“语法”的相似度选出了100个候选蛋白。再从这100个蛋白中进一步筛选出5个人工蛋白，对它们的溶菌活性进行检测。结果显示，其中两款人工合成的溶菌酶能够溶解细菌的细胞壁，而且活性与大自然中出现的鸡蛋清溶菌酶（HEWL）类似。然而，这两款人工蛋白的氨基酸序列与任何已知蛋白之间只有90%和70%的重复，代表着在大自然中从未出现过的全新蛋白。
图片来源：123RF
研究人员表示这一新技术可能比获得诺贝尔奖的定向进化（directed evolution）蛋白设计技术更有威力，给蛋白工程学领域注入新的活力。基于ProGen系统，文章的第一作者Ali Madani博士联合创建的新锐公司Profluent也在日前浮出水面。在接受行业媒体Endpoints News采访时，他表示未来的新药开发将不再以实验驱动为主，AI只起到辅助作用。当AI能够充当蛋白和生物学“语言”的翻译官时，我们将不再需要在大自然中无穷无尽的寻找，或者受到传统蛋白工程学的局限。
“语言模型学习了进化的知识，但是它与普通的进化过程不同。”论文的作者之一，加州大学旧金山分校的James S. Fraser博士说，“我们现在有能力生成具有特定性质的蛋白，比如生成热稳定性极高的蛋白，或者让它与特定蛋白结合。”
▲ProGen等AI系统能够从头设计具有特定功能的全新蛋白（图片来源：参考资料[2]）
2022年是人工智能设计全新分子屡获突破的一年。在AlphaFold精准解析蛋白质三维结构之后，华盛顿大学David Baker教授团队去年接连在《自然》、《细胞》上发文，介绍AI设计全新药物的新途径。Generate Biomedicine公司也推出了基于新算法的AI平台，能够按照研究人员要求，定制具有特定特征的全新蛋白结构。《药明康德》的读者也将人工智能设计全新分子选为2022年生物医药年度突破榜单之首。
利用语言模型生成全新蛋白，为蛋白设计和新药开发增添了基于AI的新策略。在日前结束的第41届JP摩根医疗健康大会上，科技公司Nvidia的报告指出，AI生物学领域近年来突飞猛进，能够像人类一样输出创新内容的生成式人工智能（generative AI）和在ChatGPT和ProGen背后的大型语言模型（LLM）将促进生物学的工程化。“到2025年，生成式AI技术将系统性发现超过30%的新药和新材料！”
图片来源：Nvidia官网
在日前结束的2023药明康德全球论坛上，多位专家在谈及产业创新时共同指出，将研发模式从“试错型”转变为“预测型”，是创新的关键之一。而大数据和先进算法是其中不可或缺的元素。期待人工智能在新药发现和开发领域迎来更多成功，让更多好药新药加速问世，造福全球病患！
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